Joel, un superstite spietato con poche righe morale lasciato da attraversare, vive in uno degli ultimi restanti zone di quarantena. Queste città murata-off, oppressive sono gestite da ciò che resta dei militari. Nonostante la rigida legge marziale, Joel opera sul mercato nero della città, contrabbando di contrabbando per il giusto prezzo.
Joel è chiesto da un amico morente di badare a Ellie, una ragazza di quattordici-anno-vecchio con coraggio oltre i suoi anni. Ciò che inizia come un semplice lavoro di consegnare Ellie in un'altra zona di quarantena, presto si trasforma in un profondo viaggio che cambierà per sempre Joel ed Ellie.
Come essi trekking attraverso un Stati Uniti post-pandemico, Joel ed Ellie incontrano diverse fazioni dei superstiti che ciascuno hanno trovato un modo unico di trattare con gli esseri umani infetti, la mancanza di rifornimenti e la minaccia di altri sopravvissuti.
Come Joel ed Ellie lotta a perseverare, devono imparare a fidarci e lavorare insieme per poter sopravvivere le realtà di questo mondo nuovo. Al suo interno, l'ultimo di noi è circa il legame che si forma tra Joel ed Ellie – è la storia di amore, lealtà e redenzione.
